Klinische Studien mit digitalen Biomarkern neu überdenken

Von Czuee Morey

Dies ist eine Zusammenfassung eines Vortrags, den ich auf dem Life Science Forum Basel, Schweiz, am 7. Juni '18 und auf dem eClinical Forum, Darmstadt, Deutschland, am 16. Mai '18 gehalten habe.

Was sind digitale Biomarker?

Ich glaube, jeder hat schon einmal von einem Fitbit gehört, und wahrscheinlich benutzen viele von uns ein Fitbit oder ein ähnliches Gerät, um ihre Bewegung oder Mobilität und manchmal sogar ihre Herzfrequenz zu verfolgen. Zunehmend sind auch viele Smartphone-Apps für das Gesundheitsmanagement mit oder ohne Verbindung zu diesen Sensorgeräten erhältlich.

Es gibt heute mehr als 318.000 Gesundheitsanwendungen und mehr als 340 Sensorgeräte, und die Zahl der Anwendungen verdoppelt sich alle zwei Jahre.

Dieser Technologieschub hat es den "Verbrauchern" ermöglicht, ihre Gesundheit zu verfolgen, stellt aber auch eine interessante Möglichkeit der Patientenfernüberwachung im Gesundheitswesen und bei klinischen Studien dar. Daten, die über die Aktivität und Vitalparameter eines Patienten gesammelt werden, können verwendet werden, um sich täglich ein Bild über den Gesundheitszustand des Patienten und den Krankheitsverlauf zu machen. Das Problem ist jedoch, dass die Mehrzahl dieser Anwendungen und Geräte für Wellnesszwecke und nicht für die Diagnose oder Behandlung von Krankheiten bestimmt sind.

Wie können wir also diese digitalen Geräte als Biomarker nutzen - das heißt, um eine genaue Beschreibung einer Krankheit, des Krankheitsverlaufs oder der Wirkung einer Behandlung zu erhalten!

Dies ist eine Frage, um die sich der Bereich der digitalen Biomarker dreht.

Wie können Wearables bei klinischen Studien und im Gesundheitswesen helfen?

Bei einer typischen klinischen Studie oder in einem klinischen Umfeld besucht der Patient das Krankenhaus oder die Klinik nicht mehr als einmal pro Monat oder noch seltener. Der Kliniker kann also die Anzeichen und Symptome des Patienten nur während dieses Besuchs beobachten und hat in den 99% der Zeit, die er außerhalb der Klinik verbringt, so gut wie keine Sicht darauf, wie es dem Patienten geht. Auch in einigen Fällen, wie z.B. bei neurologischen Störungen, basieren die von den Ärzten vorgenommenen Bewertungen auf Beobachtungen, was zu einer Variabilität der Bewertung zwischen den Kliniken führt.

Die Patienten werden nur bei Krankenhausbesuchen beobachtet, und in vielen Fällen (wie bei Erkrankungen des ZNS) basieren die Krankheitsbewertungen auf ärztlicher Beobachtung und nicht auf quantitativen und unvoreingenommenen Messungen.

Wenn digitale Biomarker verwendet werden, können die Patienten diese Tests mit Smartphones oder Sensoren bequem von zu Hause aus durchführen. Beispielsweise wurden in einer Parkinson-Studie verschiedene Aspekte der Gesundheit des Patienten (wie in der Abbildung gezeigt) in einer Fernstudie mit Smartphone-basierten Apps erfasst. Dies ermöglicht die Erfassung quantitativer und unvoreingenommener Daten auf einer häufigen oder fast kontinuierlichen Basis. Der Kliniker kann fast in Echtzeit eine Rückmeldung zu jedem Patienten erhalten, ob es ihm besser oder schlechter geht. Dieses Feedback kann dazu beitragen, das Studienprotokoll zu informieren oder die Studie sogar zu stoppen, wenn das Medikament bei den meisten Patienten nicht zu wirken scheint.

 

Die Clinical Trials Transformation Initiative (CTTI) bietet einen Rahmen und eine detaillierte Anleitung für die Entwicklung digitaler Biomarker. Sie umreißen auch verschiedene Vorteile der Verwendung digitaler Biomarker in klinischen Studien, wie z. B. die Patientenorientierung und die Möglichkeit, schnellere Entscheidungen zu treffen, die Zeit und Kosten sparen.

"Mobile Technologien für die Datenerfassung sollten bei allen zukünftigen Studien in Betracht gezogen werden, um die Qualität und Effizienz der klinischen Studien und den Wert der gesammelten Daten zu verbessern. - CTTI-Empfehlungen

Warum müssen wir digitale Biomarker validieren?

Kürzlich haben ein paar selbstfahrende Autounfälle Schlagzeilen gemacht, obwohl wir täglich Hunderte von Autounfällen haben, die auf menschliches Versagen zurückzuführen sind! Wenn wir es mit Menschenleben zu tun haben (im Vergleich zu Vorhersagen beim Online-Shopping), wollen wir sicherstellen, dass das Gerät und die Algorithmen selbst unter den wechselhaften Bedingungen der realen Welt genaue Vorhersagen machen.

Aus diesem Grund müssen wir digitale Biomarker rigoros entwickeln und validieren, um sicherzustellen, dass wir wirklich das erfassen, was wir erfassen wollen.

Überlegungen zur Entwicklung und Validierung von digitalen Biomarkern.

1. Auswahl der Endpunkte: Die erste und wichtigste Überlegung bei der Entwicklung digitaler Biomarker ist nicht, welches Gerät verwendet werden soll, sondern die Entscheidung, welche Krankheitssymptome erfasst werden sollen, die die Krankheit am besten repräsentieren. Die Einbeziehung von Patienten, Pflegern und Ärzten in die Diskussion ist notwendig, um zu verstehen, welche Symptome für die Patienten von Bedeutung sind. Gleichzeitig ist es wichtig, zu überlegen, ob diese Symptome objektiv gemessen werden können und was eine sinnvolle Änderung der Messung ist, die den Behandlungsnutzen widerspiegelt.
2. Geräteauswahl & Validierung: Sobald klar ist, welche Endpunkte erfasst werden müssen, kann das richtige Gerät ausgewählt werden. Die Gerätetechnologie muss verifiziert werden (Messfehler, Abweichungen usw.) und das Gerät muss auch für die spezifische Anwendung validiert werden (Reproduzierbarkeit; Genauigkeit & Präzision im Vergleich zu Goldstandard oder unabhängigen Messungen). Eine Beobachtungsstudie ist erforderlich, um die Eignung des Geräts sicherzustellen, bevor es in einem Versuch eingesetzt wird.
   
3. Datenerfassung und Analyse: Eine kontinuierliche Messung der Vitalparameter bei mehreren Patienten führt zu einer Fülle von Daten, die für die erforderlichen Endpunkte nicht immer notwendig sind. Daher ist es notwendig, während der Machbarkeitsstudie festzulegen, welche Maßnahmen sinnvoll zu erfassen sind. Wichtig ist die Festlegung geeigneter Kontrollen zur Sicherung der Datenqualität und der Umgang mit fehlenden Daten und Datenvariabilität.Die Maxime "garbage in - garbage out" gilt nicht nur für die Eingabedaten, sondern auch für die verwendeten statistischen Modelle

 

Die Algorithmen und statistischen Modelle, die für die Konvertierung der Eingabedaten in einen klinisch relevanten Phänotyp entwickelt wurden, müssen ebenfalls validiert werden. Dies ist besonders wichtig, da die Daten in der realen Welt und nicht in einer klinischen Umgebung erhoben werden, was zu einer Menge Rauschen und Ausreißern führen kann.

Welche Krankheiten können mit digitalen Biomarkern verfolgt werden?

"Es gibt einen Mangel an von der Technologie abgeleiteten Maßnahmen, die als tatsächliche Ergebnisbewertungen in Studien über neurologische Krankheiten wie Parkinson und Alzheimer verwendet werden, bei denen ein erheblicher ungedeckter Bedarf an Maßnahmen besteht". - CTTI

Messungen von Herzerkrankungen und Diabetes sind häufige Anwendungsbereiche für sensorbasierte Geräte. Digitale Biomarker könnten jedoch die größte Wirkung bei der Überwachung von ZNS-Erkrankungen haben, da sie uns die Möglichkeit geben, Symptome zu messen, die bisher weitgehend unbehandelbar waren. In einem kürzlich erschienenen Artikel von Roche wird eine Beobachtungsstudie zur Verwendung digitaler Biomarker für die aktive und passive Überwachung in einer Parkinson-Studie beschrieben.

 

Es sind verschiedene Sensorgeräte zur Verfolgung verschiedener Gesundheitsaspekte wie Aktivität, Herzfrequenz, Blutzucker und sogar Schlaf, Atem, Stimme und Temperatur erhältlich. Die meisten Smartphones sind mit mehreren Sensoren ausgestattet, die verschiedene bewegungs-, geräusch- und lichtbasierte Tests durchführen können. Darüber hinaus kann das Smartphone für psychologische Tests oder zur Erkennung von Fingerbewegungen über den Touchscreen verwendet werden. Diese Messungen können in verschiedenen Kombinationen eingesetzt werden, um die erforderlichen gesundheitlichen Aspekte oder Symptome vorherzusagen. Ich habe unten einige Beispiele angeführt.

 

Digitale Therapeutik - die nächste Grenze

Wie Sie sich vorstellen können, können digitale Biomarker über klinische Studien hinaus verschiedene Anwendungen haben, z.B. in der Diagnostik - zur Identifizierung von Patienten, die von einer Krankheit betroffen sind, zur Sammlung von Beweismaterial aus der realen Welt und für andere Dienstleistungen jenseits der Pille.

Die interessanteste Anwendung liegt jedoch in der digitalen Therapie, wo das Gerät/Applikation als Behandlung eingesetzt werden kann! Letztes Jahr erhielt Pear Therapeutics die allererste FDA-Zulassung für ein digitales Therapeutikum. Sie zeigten ein klinisch relevantes Ergebnis bei der Anwendung ihrer App bei Substanzgebrauchsstörungen im Vergleich zur Face-to-Face-Therapie. Ähnliche Ergebnisse wurden auch in verschiedenen anderen Krankheitsbereichen erzielt.

 

Herausforderungen

Digitale Biomarker bieten eine große Chance, Endpunkte auf eine entfernte, objektive und unvoreingenommene Weise zu messen, was bisher weitgehend schwierig war. Es gibt jedoch noch einige Herausforderungen, die vor der Entwicklung und dem Einsatz zur Messung von Endpunkten in klinischen Studien zu berücksichtigen sind. Eine Risiko-Nutzen-Analyse der Vorteile und Risiken auf Einzelfallbasis kann helfen, die Entwicklung in diesem Bereich zu lenken.

Welches sind Ihrer Meinung nach die größten Herausforderungen bei der Implementierung digitaler Biomarker im klinischen Umfeld? Freuen Sie sich auf Ihre Kommentare unten!

 

 

Ich bin ein Innovationsberater & Business Analyst im Bereich Digital Health bei Wega Informatik in Basel.
Kontaktieren Sie mich unter czuee.morey@wega-it.com für Beratungs- oder Projektaufträge zu digitalen Biomarkern oder für andere digitale Gesundheitsprojekte.